A-CLOSE: monoterapia com clopidogrel versus DAPT estendida após stent farmacológico

Resumo

O A-CLOSE randomizou 3203 pacientes de alto risco isquêmico para monoterapia com clopidogrel ou DAPT estendida. A randomização ocorreu 12 meses após o implante de stent farmacológico, com seguimento de 24 meses.

O desfecho primário combinou morte por qualquer causa, IAM, trombose de stent, AVC e sangramento BARC 2, 3 ou 5. Ocorreram 80 eventos (5,0%) com monoterapia e 81 (5,1%) com DAPT estendida. A diferença de risco foi de −0,1 ponto percentual (IC 90% −1,3 a 1,2), com margem pré-especificada de 2,3 pontos. P = 0,001 para não-inferioridade.

Os dois desfechos secundários-chave, testados em hierarquia pré-especificada, foram significativos em direções opostas: composto isquêmico HR 2,33 (1,47 a 3,69) e sangramento HR 0,43 (0,27 a 0,67).

Pontos fortes

• Randomizado, com margem de não-inferioridade pré-especificada.
• Hierarquia de testes pré-especificada para os desfechos secundários.
• Poder suficiente para detectar os efeitos isquêmico e hemorrágico separadamente.

Problemas metodológicos

• Composto com pesos iguais. BARC 2 é sangramento não maior, que exige atendimento médico. No composto, ele vale o mesmo que morte.
• Componentes em direções opostas. A monoterapia acrescenta 14 mortes, 17 IAMs e 9 tromboses de stent, e evita 20 sangramentos maiores e 17 não maiores. O sangramento fatal (BARC 5) foi 3 vs 2, então não explica a diferença de mortalidade. O resultado nulo do primário vem de cancelamento, não de falta de poder.
• Não-inferioridade no limite. Com BARC 3 ou 5 apenas (análise post hoc), o composto foi 4,3% vs 3,2%, diferença de 1,1 ponto (IC 95% −0,3 a 2,4), HR 1,33 (0,93 a 1,92). Convertido para IC 90%, o limite superior fica em cerca de 2,23 pontos contra a margem de 2,3. A não-inferioridade se mantém por cerca de 0,07 ponto percentual.
• Índice de fragilidade baixo. Calculado a partir das contagens publicadas: 18 para o composto isquêmico, 20 para sangramento, 8 para IAM, 5 para morte por qualquer causa, 4 para morte cardiovascular e 2 para trombose de stent. Morte por qualquer causa está fora da hierarquia de testes: é um sinal a acompanhar, não base para decisão.
• Critério de entrada amplo. 79,3% tinham síndrome coronária aguda no procedimento índice e 68,6% tinham lesão longa e difusa (stent total ≥ 28 mm). A maioria dos pacientes atuais preenche um dos critérios. Sem contraste dentro da coorte, o estudo não identifica quem se beneficia. Os subgrupos PRECISE-DAPT e escore DAPT apontam na mesma direção nos dois estratos.
• Mulheres sub-representadas. 589 pacientes (18,4%), com HR isquêmico 2,35 (0,91 a 6,05) e HR de sangramento 0,50 (0,20 a 1,24). Os dois intervalos cruzam 1 por falta de eventos.
• Exclusões que limitam a generalização. Pacientes acima de 80 anos (faixa em que as mulheres estão mais representadas em coortes de ICP), anticoagulação oral e sangramento maior nos 3 meses anteriores. País único, população homogênea, idade média de 62,6 anos.
• Sem genotipagem de CYP2C19 nem teste de função plaquetária. O excesso isquêmico não pode ser separado da má resposta ao clopidogrel.