NOBLE aos 10 anos: ICP versus CRM no tronco de coronária esquerda não protegido

Resumo

O NOBLE randomizou 1201 pacientes com lesão de tronco não protegido, elegíveis para os dois tratamentos por consenso do heart team, entre 2008 e 2015. Foram 598 para ICP e 603 para CRM; 592 por braço entraram na análise por intenção de tratar. A maioria recebeu stent farmacológico de segunda geração.

O desenho original testava não-inferioridade de um MACCE composto aos 5 anos. Aos 10 anos, o desfecho relatado como principal é mortalidade por qualquer causa. O estado vital foi obtido em 98% dos pacientes.

No subgrupo com síndrome coronária aguda, o HR foi 0,57 (0,32 a 0,99), com p de interação 0,049. A análise bayesiana-Weibull, com prior informativo de HR 1,10, deu mediana posterior de 0,95 (intervalo de credibilidade 95% 0,74 a 1,18).

A conclusão publicada é que a ICP é “tão segura quanto” a CRM.

Pontos fortes

• Seguimento de 98% aos 10 anos.
• A análise de marco 0 a 5 e 5 a 10 anos testou a hipótese de aumento tardio de mortalidade com ICP, levantada após o EXCEL. As duas janelas foram neutras.
• A análise de sensibilidade bayesiana usou um prior conservador (HR 1,10, de SYNTAX e PRECOMBAT) e manteve o resultado neutro. Ressalva: o prior vem de estudos com stent de primeira geração, aplicado a uma comparação com stents majoritariamente de segunda geração.

Problemas metodológicos

• Plano de análise não pré-especificado. Os autores informam que o plano estatístico do desfecho de 10 anos não estava no protocolo. Reusaram o plano de 5 anos. Na prática, o desfecho principal de 10 anos é post hoc.
• Sem poder para mortalidade. O cálculo de poder original era para MACCE. Com 281 óbitos, a fórmula de Schoenfeld dá cerca de 80% de poder para detectar HR de 0,72. Para HR de 0,74, o poder é de cerca de 71%; seriam necessários cerca de 346 eventos. Os autores admitem que não se pode excluir erro tipo 2.
• Conclusão de equivalência sem teste de equivalência. O estudo fez um teste de superioridade. p = 0,56 significa apenas que não se demonstrou diferença. “Tão segura quanto” exige margem pré-especificada, cálculo de poder para ela e IC inteiro dentro da margem. Com margem hipotética de 0,87 a 1,15, o limite superior de 1,18 ficaria fora e a equivalência falharia.
• Subgrupo de SCA frágil. O p de interação de 0,049 está no limiar. Foram testados nove subgrupos sem correção. A chance de ao menos um falso positivo é $1 - 0{,}95^9 \approx 37\%$. O α de Bonferroni seria cerca de 0,0056, nove vezes menor que 0,049. A mortalidade da CRM na SCA foi de 31%, contra cerca de 22% em SYNTAX e PRECOMBAT combinados. O atraso mediano até a CRM na SCA foi de 6 dias, contra 1 dia para a ICP; a explicação é plausível, mas é raciocínio post hoc sobre uma interação limítrofe.
• Riscos proporcionais testados só por gráfico log-log. Não há resíduos de Schoenfeld nem teste formal. No subgrupo de SCA, as curvas se separam tarde. Para esse subgrupo, o RMST seria mais adequado que o HR.
• Subestudo de IVUS confundido. Post hoc, o HR de mortalidade contra CRM foi 0,79 (0,61 a 1,04) com IVUS final e 1,31 (0,94 a 1,83) sem IVUS final. O uso de IVUS variou por período, operador e centro.
• Sem eventos não fatais após o ano 5. IAM, AVC e nova revascularização não foram coletados de 5 a 10 anos. Essa janela só tem mortalidade, o desfecho menos sensível para comparar ICP e CRM.