Pesquisa · 19 abr 2026

Braços controle de 29 ensaios como história natural da DAC crônica: o que a meta-análise de Mahesh et al. mostra

Mahesh R, Wong DHC, Anand VV, Soh DKE, Low GZ, Hao Y, et al. Natural history and outcomes of medically treated coronary artery disease: insights from reconstructed individual patient data of 29 randomized trials. Clin Res Cardiol. 2025 (publicado online). doi: 10.1007/s00392-025-02800-7

O que o estudo fez

Os autores reconstruíram dados individuais de pacientes a partir das curvas de Kaplan-Meier dos braços controle de 29 ensaios randomizados em DAC crônica. Juntaram tudo em uma curva única de “DAC crônica em tratamento clínico”. São 51.275 pacientes e 185.455 pacientes-ano, com seguimento médio de 4,4 anos. A mensagem principal é que o risco cardiovascular “mais que dobra com ≥ 5 anos de seguimento”.

A ideia

IPD reconstruído costuma servir para comparar tratamentos: ICP versus cirurgia, TAVI versus troca cirúrgica, stent farmacológico versus convencional. Aqui a técnica foi aplicada a um braço só, somado entre 29 ensaios, para descrever a evolução da doença tratada. Os braços controle costumam ser vistos apenas como referência para medir efeito. Os autores os trataram como uma fonte de dados própria.

O argumento de qualidade é válido. Braços controle trazem dados de ensaio clínico: critérios de inclusão pré-especificados, seguimento por protocolo e adjudicação cega de eventos com definições padronizadas. Nenhum registro entrega essa qualidade de medida, em qualquer tamanho de amostra.

O limite: medidas precisas de populações diferentes

A consistência interna que dá valor aos dados de ensaio vale dentro de cada ensaio. Ela se perde quando se juntam 29 ensaios publicados entre 1979 e 2024. O resultado são medidas de qualidade de ensaio aplicadas a populações e tratamentos que mudaram ao longo de quatro décadas.

O rótulo de tratamento clínico otimizado

O artigo relata aspirina em 91,2%, estatina em 87,1% e inibidor de P2Y12 em 47,0%, como se fossem dados da coorte inteira. Cada valor foi calculado só entre os ensaios que relataram aquela classe de droga. Os demais ficaram de fora.

A estatina vem de 14 ensaios, cerca de 45% dos pacientes. Os outros 55% não contribuem. A ausência do dado não é aleatória. Os ensaios sem informação sobre estatina são, em maior parte, os mais antigos: CASS, VA, Kloster e European Coronary Surgery Study. Neles, o uso de estatina era próximo de zero. Excluí-los desloca a estimativa para cima.

4S, EUROPA e PEACE

O braço placebo do 4S contribui com 4.444 pacientes e 438 mortes, cerca de 14% das mortes da meta-análise. Esse braço recebeu zero estatina por protocolo. É o contrafactual a partir do qual o tratamento atual foi definido, e entrou na curva como “DAC tratada”.

O mesmo vale para o EUROPA (n = 12.218) e o PEACE (n = 8.290). São braços placebo de ensaios de IECA, montados para não receber inibição do sistema renina-angiotensina. Os três somam quase metade da coorte.

Mesmo os ensaios mais recentes, como COURAGE, BARI-2D, FAME-2 e ISCHEMIA, são anteriores ao uso de iSGLT2 na doença aterosclerótica, agonistas de GLP-1, inibidores de PCSK9, colchicina, icosapenta etílica e alvos de LDL abaixo de 55 mg/dL. Nenhum ensaio da coorte se aproxima do tratamento de um paciente bem tratado em 2026. A maioria não representa nem o tratamento de 2016.

A “duplicação” do risco após 5 anos

O dado vem das estimativas ano a ano da Tabela 4. Cada ano é calculado com um subconjunto diferente de ensaios. Ensaios com seguimento curto recrutaram populações mais recentes e de menor risco. Ensaios com seguimento longo são, em maior parte, da era pré-estatina. O salto entre anos compara subconjuntos diferentes, e não a evolução dos mesmos pacientes.

A curva de Kaplan-Meier reconstruída mostra risco linear de cerca de 2% ao ano em todo o horizonte, sem inflexão. A aceleração existe entre ensaios, e não ao longo do tempo.

Revascularização

Uma descrição de um único braço tratado não informa sobre revascularização. A discussão do artigo defende a revascularização como “complemento valioso, e não alternativa”, mas os dados do próprio artigo não tratam disso. Essa pergunta é respondida por ensaios que randomizam estratégias: ISCHEMIA, COURAGE, BARI-2D e FAME-2. Em conjunto, eles mostram equivalência em desfechos duros e benefício em sintomas.

O que o artigo mostra

Pacientes com DAC crônica sob o tratamento de cada época tiveram mortalidade de cerca de 2% ao ano e IAM de 2% a 3% ao ano por cinco anos. A doença não está curada, e o acompanhamento importa. O artigo não mostra aceleração do risco, não justifica mais revascularização e não informa sobre o tratamento clínico atual.

Minha leitura

Os ensaios históricos refletem um padrão de tratamento que os pacientes de hoje devem superar. A pergunta que me interessa é quanto esses 2% ao ano caem com o uso rotineiro do que nenhuma dessas coortes recebeu. Espero o ganho principal das intervenções farmacológicas, metabólicas e anti-inflamatórias. Mais revascularização pode ajudar também, mas isso ainda precisa ser demonstrado.