Stefano Garzon

Estatística · 23 out 2026

Não inferioridade: margem e população de análise

Conceito

Um ensaio de não inferioridade compara um tratamento novo com um controle ativo de eficácia já estabelecida. O objetivo é excluir uma perda de eficácia maior que um limite aceitável. Esse desenho se justifica quando o tratamento novo oferece outra vantagem: menor toxicidade, menor custo, administração mais simples ou melhor qualidade de vida.

Um ensaio de equivalência testa se a diferença fica dentro de uma faixa nos dois sentidos. O de não inferioridade testa só um sentido. Ter um controle ativo não torna um ensaio automaticamente de não inferioridade. O que define o tipo é a pergunta declarada.

A margem

A margem δ\delta é a maior perda de eficácia tolerada. Ela deve estar no protocolo, fixada antes do início, e ter justificativa clínica e estatística.

Para um desfecho desfavorável expresso como risco relativo, as hipóteses são:

H0:RRI/C≥δversusHa:RRI/C<δ,δ>1H_0: RR_{I/C} \geq \delta \quad \text{versus} \quad H_a: RR_{I/C} < \delta, \quad \delta > 1

Declara-se não inferioridade quando o limite superior do IC 95% bilateral (ou 97,5% unilateral) fica abaixo de δ\delta.

A margem depende de ensaios prévios do controle contra placebo. Eles fornecem o efeito histórico que a margem preserva em parte. A escolha equilibra dois pontos: a margem precisa ser pequena para convencer e grande o bastante para um tamanho amostral viável. Margens absolutas mudam de significado quando a taxa de eventos observada difere muito da taxa assumida no planejamento. No SPORTIF V (ximelagatrana versus varfarina na fibrilação atrial), a taxa do desfecho primário foi 1,6% ao ano com ximelagatrana e 1,2% ao ano com varfarina (diferença 0,45% ao ano; IC 95% −0,13% a 1,03%). A não inferioridade foi declarada pelo critério pré-definido (p<0,001). O leitor precisa comparar a margem absoluta com a taxa de 1,2% ao ano do controle.

Tamanho amostral

Para desfecho binário, assumindo taxas iguais nos dois braços (pp), o tamanho total é:

2N=4 p(1−p) (Zα+Zβ)2δ22N = \frac{4\,p(1-p)\,(Z_\alpha + Z_\beta)^2}{\delta^2}

com δ\delta na escala de diferença absoluta. A amostra cresce com o inverso do quadrado da margem. Reduzir a margem pela metade quadruplica o tamanho amostral.

Pressupostos

A comparação indireta com um placebo hipotético depende de dois pressupostos difíceis de verificar. O efeito do controle precisa ter permanecido constante no tempo. A população atual precisa se parecer com a dos ensaios originais contra placebo.

O controle ativo precisa ser administrado com a mesma qualidade dos ensaios que estabeleceram seu benefício. O desfecho precisa ser capaz de detectar diferença entre tratamentos (sensibilidade do ensaio). Escolher desfechos semelhantes aos dos ensaios originais contra placebo ajuda nesse ponto.

ITT versus por protocolo

Em superioridade, a análise por intenção de tratar é conservadora: a não adesão dilui a diferença e dificulta mostrar benefício. Em não inferioridade, essa mesma diluição aproxima os braços e favorece a conclusão de não inferioridade. Um ensaio mal conduzido, com muita não adesão, tende a “mostrar” não inferioridade.

A análise por protocolo, restrita aos aderentes, reflete melhor o efeito biológico. Excluir não aderentes, porém, introduz viés de direção imprevisível. Nenhuma das duas resolve o problema sozinha.

A fonte recomenda desenhar o ensaio para minimizar a não adesão, dimensioná-lo para manter o poder com a não adesão esperada e apresentar as duas análises. Quando ambas apontam para não inferioridade e a margem é razoável, a conclusão é mais sólida.

Erros comuns ao ler um artigo

O que conferir ao ler um ensaio

  1. Valor da margem, escala (absoluta ou relativa) e justificativa.
  2. Se a margem foi definida antes do início.
  3. Resultados ITT e por protocolo, e se concordam.
  4. Adesão em cada braço e desequilíbrio de tratamentos concomitantes.
  5. Semelhança entre população e desfecho atuais e os dos ensaios do controle contra placebo.
  6. Taxa de eventos observada versus a assumida no cálculo amostral.

Referências